Фрида родилась в типичной мексиканской семье, представляющей средний класс мексиканского общества. Мать — строгая и ревностная католичка-мексиканка. Отец — сдержанный атеист-европеец. Эта двойственность станет одной из главных тем творчества будущей художницы. А пока Фрида планирует посвятить себя медицине и в 1922 году поступает в Национальную подготовительную школу. Здесь же она входит в кружок мексиканских интеллектуалов.

В 18 лет Фрида попадает в страшную аварию. Множественные переломы становятся причиной постоянных болей, а тело художницы всю жизнь будут поддерживать корсеты: сначала мягкие, потом кожаные, потом железные. Боль также станет одной из главных тем, которые будет исследовать художница.

Чтобы Фрида не скучала в больнице, отец сооружает над её кроватью специальные мольберт и зеркало. Так Фрида получает возможность рисовать. Она начинает с автопортретов, изучая своё лицо и свою боль. Автопортрет навсегда становится главным жанром в её творчестве. В это время работы Фриды напоминают картины её современников — Модильяни, Бакста, Пикассо.

После больницы становится понятно, что в медицину Фрида не вернётся. Тогда девушка показывает свои работы художнику Диего Ривере. У Фриды и Диего начинается роман, а в 1929 году они женятся. Девушка входит в круг великих художников, увлечённых идеей мексиканской самобытности. Постепенно европеизированная Фрида отказывается от западных нарядов и начинает подчёркивать своё мексиканское происхождение. Она носит национальную одежду, украшает себя цветами и лентами. Под влиянием Диего меняется и стиль её живописи: краски становятся яркими, формы — упрощёнными, сюжеты — национальными.

В 30-е годы Фрида едет с Диего в США. Там она знакомится с другим миром и многое узнаёт о себе. Мексиканскую культуру с её национальными символами художница сравнивает с технологическим хаосом США. Где же место Фриды в этом мире? Ответ она ищет с помощью живописи. В этот период в творчестве Кало появляется ещё одна важная тема — материнство. Фрида осознаёт, что не станет матерью, но может привнести в этот мир что-то другое. Размышления на эту тему отражаются в её картинах.

В 1934 году Диего изменяет Фриде с её сестрой, и она не может этого простить. В своих работах
художница начинает подробно изучать мексиканскую культуру и свою идентичность. На картинах появляются животные и птицы, которые заменяют ей детей и охраняют её от бед.

Фрида знакомится с Андре Бретоном, теоретиком сюрреализма. Он организует её первую прижизненную персональную выставку в Нью-Йорке. За ней следует групповая выставка в Париже. Из-за этого сотрудничества старая Европа стала считать странные работы мексиканки сюрреалистичными. Но сама Фрида к сюрреалистам себя не относила и подчёркивала, что её работы, сотканные из воспоминаний и ассоциаций, так же реалистичны, как и её жизнь.

В 1939 году Фрида и Диего оформили развод. В работах этого периода художница ищет себя, примеряя разные образы: сравнивает себя нынешнюю и себя до встречи с Диего, примеряет его костюмы. Эти автопортреты — одни из самых известных её произведений.

Повторный брак с Диего принёс Фриде личное счастье, но её физическое состояние ухудшалось с каждым годом. Фрида снова и снова ложится на операции, всего их сделано более 30. В работах всё настойчивее появляются мотивы боли, предчувствия смерти. Фрида больше не может сохранять игривый образ яркой мексиканки с лентами и цветами. Всё чаще она изображает себя страдающей физически: плачущей, исколотой, с распущенными волосами и следами удушья на шее.

В последние годы Фрида была прикована к инвалидному креслу. Из-за начавшейся гангрены ей ампутировали ногу. Фриде всё сложнее держать кисть и прорисовывать мелкие детали картин. Она переходит на натюрморты: они красочны, ярки и откровенно национальны. Последним её натюрмортом стали аппетитно разрезанные арбузы.